Ученые выявили скрытые в ДНК механизмы редких генетических заболеваний

Исследователи из Тихоокеанского северо-Западного исследовательского института (PNRI) и сотрудничающих учреждений сделали открытие, которое может значительно продвинуть наше понимание геномных нарушений.

Их последнее исследование, результаты которого опубликованы в журнале Cell Genomics, показывает, как специфические перестройки ДНК, называемые инвертированными трипликациями, способствуют развитию различных генетических заболеваний.

Геномные нарушения возникают, когда в ДНК происходят изменения или мутации, нарушающие нормальные биологические функции. Это может привести к целому ряду проблем со здоровьем, включая задержки в развитии и неврологические расстройства. Один из типов сложных мутаций ДНК включает структуру, известную как дупликация-трипликация/инверсия-дублирование (DUP-TRP/INV-DUP).

В этом исследовании рассматривается, как формируются эти сложные перестройки и их влияние на здоровье человека. Исследовательская группа, возглавляемая помощником исследователя PNRI Клаудией Карвалью, сотрудничала со своими коллегами по лаборатории, ведущим автором исследования Кристофером Гроховски из лаборатории Джеймса Лупски в Медицинском колледже Бейлора, и другими учеными для анализа ДНК 24 человек с инвертированными трипликациями.

Они обнаружили, что эти перестройки вызваны тем, что сегменты ДНК переключают шаблоны в процессе репарации. Обычно механизмы репарации ДНК используют неповрежденную комплементарную цепь в качестве шаблона для точного восстановления поврежденной ДНК. Однако иногда во время репарации механизм репарации может непреднамеренно переключиться на другую, но похожую последовательность в другом месте генома.

Эти изменения происходят в парах инвертированных повторов - участков ДНК, которые являются зеркальным отражением друг друга. Инвертированные повторы могут сбить с толку механизмы восстановления, что приводит к использованию неправильного шаблона  и  нарушить нормальную функцию генов, способствуя генетическим нарушениям.

Исследование показало, что эти перевернутые трипликации порождают удивительное разнообразие структурных вариаций в геноме, которые могут привести к различным последствиям для здоровья.

Эти перестройки могут изменять количество копий определенных генов, известное как дозировка генов.

Правильное количество копий генов имеет решающее значение для нормального развития и функционирования человека. Изменения в дозировке генов могут вызывать такие заболевания, как синдром дублирования MECP2, редкое нарушение развития нервной системы.

Используя передовые методы секвенирования ДНК, исследователи определили точные места, где эти сегменты ДНК меняют шаблоны, что приводит к изменению ряда генов, включая MECP2.